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Nivolumab获FDA批准 肝癌开启免疫治疗新时代

9月23日，FDA批准Nivolumab（纳武单抗，以下简称O药）用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）患者，这标志着肝癌治疗正式进入免疫时代。O药是个也是目前一个获FDA批准的用于肝癌的免疫药物，而肝癌发病人数预计在未来几十年还会有所增加，免疫治疗无疑将在肝癌治疗领域掀起一场新的风暴。

回顾免疫抑制剂在肝癌的发展历程，Checkmate-040试验起到了关键性作用。这是一项O药单臂治疗晚期肝细胞癌的I/II期剂量递增及扩展临床试验，用于评价O药的有效性和安全性：入组患者262名（剂量递增期48名，剂量扩展期214名），不排除慢性病毒性肝炎患者，既往进行过索拉非尼治疗。

在剂量递增期研究中，患者每2周接受一次0.1~10mg/kgO药治疗；在剂量扩展期研究中，给予每2周一次3mg/kgO药治疗。剂量递增期研究的主要终点为安全性和耐受性，剂量扩展期研究的主要终点为ORR。结果表明，O药安全性可控，耐受性可接受。选择O药3mg/kg作为剂量扩展研究，在剂量递增期ORR为15%，在剂量扩展期ORR为20%。

需要强调的是，试验结果表明O药对于乙肝病毒阳性患者仍然有效。这是次公布病毒携带者接受免疫疗法的数据，由于病毒和免疫系统之间的关系比较复杂，科学家担心免疫疗法会在肝炎病毒携带者身上引起意料之外的副作用，比如过度的免疫反应或者病毒爆发等，以往所有的PD-1免疫疗法试验都拒绝接受携带肝炎病毒的患者。

ASCO-GI大会更新的Checkmate-040 I/II期剂量递增研究（n=214）结果显示，无论是一线给药（n=145），还是二线给药（n=69），均可获得大约20%的应答率（一线23%，二线21%），应答持续期9.9个月，9个月的生存率为74%。

在ASCO2017年会上Checkmate-040研究的数据被公布：随访时间12.9个月，没有使用过索拉菲尼的患者一线使用O药的12个月生存比率达到73%，使用过索拉菲尼的患者12个月总生存期比率达到58%~60%，结果让人惊喜，而且临床研究尚未结束，这意味着将有更长的生存期数据随访。

O药的获批基于CheckMate-040实验，截止目前的随访结果如下：I期试验并未达到大耐受剂量；II期试验患者的ORR为16.8%，中位DOR索拉非尼初治患者为17个月，索拉非尼经治患者为19个月，DCR达到68%。II期试验中索拉非尼经治患者的中位OS还未达到，12个月OS率为60%，18个月OS率为44%；索拉非尼初治患者12个月OS率为73%，18个月OS率为57%。I期试验中已有37例患者超过15个月；II期试验中，对于未感染病毒性肝炎的患者，索拉非尼初治和经治的ORR相近（21%vs15.5%）；不同病因和肿瘤PD-L1表达情况的患者均对治疗产生了反应。安全性方面，O药治疗晚期肝癌与其他肿瘤相似，未出现新的安全警示。在II期试验中，3~4级不良反应仅为23.5%。常见的3~4级治疗相关不良事件为天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高，无临床表现。总而言之，晚期肝癌使用O药疗效显着持续，总生存获益趋势令人鼓舞，安全性也有保证。

值得关注的细节是：第一，在此次研究中，包括中国人在内的亚洲患者占到近50%的比例，实验结果显示国内患者和全球患者的治疗效果无差别，这对国内广大病友而言是利好消息。第二，无论患者是否伴有丙肝、乙肝病毒感染，均能从O药中获益。第三，不同PD-L1表达状态的患者都能从O药中获益。

目前，O药对比索拉菲尼的大型III期临床试验Checkmate-459研究还在进行当中，入组726名患者，预计初步完成时间为2018年10月。Nivolumab的获批开启了肝癌免疫治疗的新时代。Checkmate-459研究有可能得出O药比索拉非尼更具生存优势的结果，并挑战索拉菲尼一线治疗地位。展望未来，免疫治疗与化疗、放疗、靶向药物的联合为肝癌的治疗提供了更多更好的可能性。