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耐药耐药，烦得不要不要（一）：啥叫耐药？

啥叫耐药？耐药是指一直使用着的并长期有效的抗微生物的药物不能继续有效地杀灭或抑制这种微生物。就治疗乙肝而言，耐药是指乙肝病毒对核苷类药物有了抗性。

耐药分为三种情况：基因耐药、表型耐药和临床耐药。

先说基因耐药。乙肝病毒长多大个儿、有多恶毒、产多少崽、是否传染，都是由基因决定的，耐药更由基因决定。换而言之，发生耐药的源头在基因，查找耐药的根本也在基因。

乙肝病毒基因组的长度约为3200个碱基对（请注意“碱基”这个名词），基因组有四个读码框架，也可称为四个基因，即S、C、P和X基因。

如果在读码框架之一的P基因上“阅读”一下，就能产生一种叫“聚合蛋白酶”的东西，它是病毒复制不可缺少的酶。现有的五种核苷类药物就是冲着病毒的P基因而去并与之牢牢结合（也可以理解为黏附）。被药结合后，P基因无法启动聚合蛋白酶的合成，或者即使启动了也无法延伸，或无法合成另外一条链（乙肝病毒是双链DNA病毒），这样一来新的病毒基因就不能复制，病毒也就不能产崽了。

但是有一个问题：这个P基因在核苷类药物的“压力”下，会自动地把一个或几个关键的碱基偷偷换掉，而被换掉的恰恰就是药物结合区域或附近的碱基，如此一来药物就不能再黏附于P基因上。这就像锁钥关系，锁被换了，原先的钥匙插不进钥匙孔，更不可能打开锁。

由于变异株的复制能力比野生株强，若不改变抗病毒用药方案，变异株的复制会逐渐占据上风，抗病毒的效果很快将宣告失败。

再说表型耐药。表型耐药是病毒耐药性与药物剂量之间的关系。把耐药病毒株与肝源性的细胞一起在体外培养，加入不同剂量的核苷类抗病毒药物，结果会发现，随着抗病毒药物浓度的增加，有些已经耐药的病毒株还能被抑制。但是后来的研究表明，接受这种加大剂量疗法的患者，有一半在不到5年的时间内发生了对恩替卡韦的耐药，而恩替卡韦初始用药（1粒），6年内耐药发生率不到1.2%，可谓得不偿失。

后说临床耐药。如何判断临床耐药？发生耐药的直接证据就是两个反弹：病毒学反弹，意思是在抗病毒治疗之后，病毒逐渐下降至检测不出，并长时间保持不可测，但在常规监测的时候，病毒突然又出现了，伴或不伴有生化学反弹；生化学反弹，意思是在抗病毒治疗之后，转氨酶逐渐下降至正常，并长期保持正常，但在常规监测的时候，转氨酶忽然又异常，伴或不伴有病毒学反弹。

向大家介绍几点经验或看法：

第一，突然间病毒再现，但含量很低，比如不超过10的3次方，或者就比低检测限高出一点点，请别着急，这可能是检验误差。不过，如果病毒量突然升高并超过10的4次方，甚至达到10的6次方，那这就不是“误差”了。

第二，转氨酶突然异常，请先自查一下：近一段时间内是否有伤害肝脏的行为？比如喝酒、误用药物等等。劝君莫急于下结论，而应及时到医院检查。

第三，病毒反弹和转氨酶反弹同时出现。比较遗憾，出现这种情况应该是发生了耐药。