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所谓的准临床治愈能安全停药吗

近一段时间以来，我国肝病学界有学者提出慢性乙型肝炎（乙肝）抗病毒治疗“准临床治愈”和“安全停药”的新概念和新标准：接受核苷（酸）类似物（NA）治疗的慢性乙肝患者，其乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）和乙肝病毒核糖核酸（HBV RNA）转阴后，尽管乙肝表面抗原（HBsAg）仍然阳性，但已达到“准临床治愈”，可以“安全停药”。

作为一名临床医生，凭多年的临床实践经验，我认为这个“准临床治愈”和“安全停药”的新概念和新标准尚缺乏循证医学证据，目前还不能在临床上推广应用。但是，近越来越多的慢性乙肝患者拿着报纸上医院，要求检查HBV RNA，停用现在仍然维持治疗中的NA。有的患者甚至质疑为什么不帮他们检查HBV RNA，怀疑仍在维持的抗病毒治疗是“过度治疗”。这种现象不能不引起临床的高度重视。

肝病医生乃至很多患者都知道，NA抗病毒治疗随意停药风险很大，肝脏病变较重或肝硬化患者停药复发可导致肝功能失代偿和肝衰竭，甚至危及患者生命，这是每一位临床医生都耳闻目睹、亲身经历过的。因此，如果任由这种目前尚不成熟的“准临床治愈”和“安全停药”的说法盛行，不予以澄清，恐将对患者造成极大危害。

为此，近我专门收集并学习了有关“准临床治愈”和“安全停药”的文献，对其有了一些粗浅的认识和不同的看法。

HBV RNA阴性停药照样会复发

涉及“安全停药”的研究仅仅检测了33例NA治疗后停药患者的HBV RNA，结果血清HBV RNA低于检测下限者仅12例，其中有3例在停药6个月时出现病毒学复发，复发率高达25%。

众所周知，NA治疗患者随着停药时间的延长，复发的患者逐渐增多，复发率随之升高。NA治疗后停药至少需要密切观察1年，那停药后1年的复发率少说也得50%以上。我曾经说过，“研究到位了，结论自然产生”。结论不应该产生在研究还没完成之前。这么少的病例数，本不应急于下结论，因为结论可能不一定准确。但如果要说这样的结果可能提示的初步印象，也只能是NA治疗后患者。即使HBV RNA阴性，停药后也会复发，按这样的标准仍然不可能是“安全停药”。

研究结论被引申夸大

在33例检测HBV RNA的患者中，有21例停药时HBV RNA呈阳性，停药后6个月时这些患者均出现了病毒学复发，复发率为100%。初步结论应该是：NA治疗的患者，如果HBV RNA阳性，停药后复发率高，应当继续维持抗病毒治疗。但是HBV RNA阳性患者停药后会复发，并不意味HBV RNA阴性患者停药后不会复发，更不能引申出HBV RNA阴性是安全停药的标准。同理，停药不复发也并不等于临床治愈。

科学研究应当实事求是，一是一二是二，引申和推理是科学研究的大忌。关于检测血清HBV RNA的临床应用价值，仍然有待进一步深入研究，需要开展设计严谨和有足够病例数的临床试验才能得出客观准确的结论。

“准临床治愈”是凭空想像

作者提出：“持续HBV RNA阴性表示cccDNA消除或转录沉默，定义为‘准临床治愈’，其与功能性治愈中要求HBsAg消失不同，血清HBsAg可低水平阳性”。作者在另一篇论文中提出：HBsAg低水平是指<1500 IU/mL。但其相关资料中缺乏令人信服的关于“持续HBV RNA阴性表示cccDNA消除或转录沉默”的实验证据，也未提供HBsAg<1500 IU/mL可以安全停药的临床证据。

在临床上，HBsAg<1500 IU/mL仍然是“大三阳”或“小三阳”的范畴，这是连患者也不会接受的“治愈”标准。作者曾表示：“‘准临床治愈’概念完全是凭脑子想出来的，只有推理没有临床证据”。既然是无临床证据的推理，就不应该在临床上推广应用。

其实“准临床治愈”的内容并非新创。关于HBsAg仍然阳性、抗病毒治疗停药后维持持续病毒学应答以及停药不复发的这种状态，指南早就有明确的定义。这次更新的2017年版欧洲肝病学会慢性乙肝指南再次明确这种状态就是指达到了“有价值的治疗终点”（a valuable endpoint），属于“部分免疫控制状态”（a partial immune control）。

“准临床治愈”路径图可能导致过度治疗

以血清HBsAg 和HBV RNA为指标的慢性乙肝优化治疗路径示意图，即所谓“准临床治愈”路径图不符合我国2015年版慢性乙肝防治指南，反而可能导致过度治疗。其核心有两点：一是建议所有NA治疗患者都查HBV RNA；二是建议所有达到“准临床治愈”的患者联合或序贯使用聚乙二醇干扰素治疗，理由是可以防止“过度治疗”，节省经费。

在我看来结果恰恰相反。且不说HBV RNA的临床意义及应用价值尚未确定，就连检测HBV RNA的试剂盒也未获得有关部门的批准，更没有合法的商品化试剂盒供应。在这种情况下推荐临床检测这个项目并非节省经费，而是涉嫌“过度检查”。按“准临床治愈”的标准，达到该标准应该是可以安全停药了，但该路径图却推荐要增加一项治疗，而且增加的是费用更高、不良反应更大、此时并不是指南推荐治疗指征的药物，我认为这才真的会导致“过度治疗”。

各家指南都明确提出，接受NA治疗的HBeAg阴性慢性乙肝患者的停药标准就是HBsAg消失或血清学转换，也就是说HBsAg仍为阳性就必须维持治疗。既然是必要的治疗，怎么能说成是“过度治疗”呢？达不到这个标准就停药，可能导致复发甚至更严重的后果。从经济上来说，停药复发再治疗的医疗成本更大，更可能导致过度治疗。