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[名家视点]HBV RNA或许会是更好的乙肝治愈标志物

北京大学医学部基础医学院鲁凤民教授实验室主要定位于慢性病毒性肝炎及相关疾病（肝硬化、肝癌）的病原学及致病机制研究，课题组揭示了血清中乙型肝炎病毒（HBV）RNA的产生机制，验证了HBV RNA病毒样颗粒的存在，在此基础上次提出了血清HBV RNA水平可作为慢性乙型肝炎患者核苷（酸）类药物抗病毒治疗安全停药的指标以及“准临床治愈”的新概念。在第26届亚太肝病学年会上，鲁凤民教授就HBV RNA的意义做了特邀报告并接受了《国际肝病》的采访，访谈内容整理如下。

乙肝治愈的不同定义反映了对HBV清除的不同理解。一种是完全清除，包括整合片段的清除，是接近真正意义上的治愈。另一种是HBV复制模板-共价闭合环状DNA（cccDNA）的清除，这意味着HBV在体内复制的来源被终结。

清除cccDNA相对于清除HBV的整合片段更容易实现。然而，目前尚无明确的手段可以实现HBV cccDNA的清除。主要原因是当前应用的两类抗病毒药物都不直接作用于cccDNA，难以完全清除cccDNA，达到临床治愈。此外，由于检测cccDNA需要进行肝组织活检，具有创伤性，因而难以在临床上推广应用。

目前临床上判断是否达到cccDNA清除，选择的是血清替代指标-乙肝表面抗原（HBsAg）的清除。然而，在现有的治疗措施下，血清HBsAg的清除率非常低，意味着绝大多数的患者可能需要长期乃至终身用药。

导致这一结果的原因主要有两个：①当前HBsAg定量检测试剂是为诊断研发的，检测灵敏度非常高，低检测下限为0.05 IU/mL；②HBsAg除来自cccDNA外，还可来自整合到宿主基因组中的HBV基因片段。我们知道，几乎每位HBV慢性感染者的肝组织都有HBV片段的整合。近期更有研究报道，在慢性HBV感染者带有HBV整合片段的肝细胞高可占肝细胞总数的1%。因此，HBV基因的整合很可能是导致HBsAg清除在临床上难以实现的另外一个原因。从这个角度来讲，HBsAg不是一个理想的评价临床治愈的指标。

HBV在传统意义上被认为是一个DNA病毒，我们和其他课题组研究发现也存在HBV RNA病毒样颗粒，由此可见，以往基于核酸种类的病毒学分类体系尚需完善。

血清中的HBV RNA为前基因组RNA，大小为3.5 kb（大于基因组全长3.2 kb），这意味着其只能来自cccDNA的转录表达，是一个较为理想的反映cccDNA活性的病毒标志物。如果将肝组织内cccDNA的清除或者处于转录静默状态看作一种阶段性治愈，则血清HBV RNA持续消失可很好地反映这种阶段性治愈状态。

为了与血清HBsAg清除所反映的“临床治愈”相区别，鲁教授提出将血清HBV RNA的持续消失定义为“准临床治愈”。近我国香港的一篇文章为这个观点提供了新的证据。该团队研究了43例接受核苷（酸）类似物抗病毒治疗超过6年的慢性乙肝患者，发现这些患者肝组织中cccDNA消失的比例将近一半，但实现HBsAg消失的患者却只有1例。

不过在将这些发现转化到临床应用之前，还有很多工作要做。先需要有更多的基础和临床研究团队参与，进一步发掘并验证血清HBV RNA的临床意义。其次，需要使HBV RNA的检测方法标准化、产业化，能够在临床实践中进行推广应用。后，也是重要的是需要设计合理的临床试验，探究其在指导慢乙肝抗病毒治疗中的应用方向，例如尝试用于判断核苷（酸）类似物的停药或干扰素序贯治疗的时机，进而建立针对特定人群的基于血清HBV RNA检测的慢性乙型肝炎治愈优化线路图。

后，鲁教授对未来的发展提出了几点建议：①重新定义病毒学应答，动态联合检测血清HBV RNA和HBV DNA，监测评估病毒学应答。②提出准临床治愈（Para-functional cure of CHB）的新概念，这意味着慢乙肝患者血清HBV RNA持续消失，提示肝组织内cccDNA清除或处于转录沉默状态，而血清HBsAg水平可呈低值阳性；③针对长期接受核苷（酸）类似物治疗的患者中的特定人群，建立基于血清HBV RNA检测的慢性乙型肝炎治愈优化线路图，提高临床治愈率。