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乙型肝炎特殊人群抗病毒治疗的新认识

南方医科大学南方医院感染内科暨肝病中心

随着慢性乙型肝炎(CHB)诊疗指南的不断更新、完善，及抗HBV一线治疗药物的上市应用，大大改善了乙型肝炎患者长期治疗的获益，降低了乙型肝炎肝硬化及肝癌的发生率，提高了患者的生活质量和总体预后。然而各大指南对乙型肝炎特殊人群的抗病毒治疗的循证医学证据相对不足，这类人群的抗病毒指征、药物选择、治疗方案等日益受到重视。本文将重点探讨妊娠妇女、合并慢性肾功能损害(chronic kidney diseases，CKD)的乙型肝炎患者的抗病毒治疗问题。

1　妊娠期应用抗病毒药物减少母婴传播的效果和安全性

在临床实践中，即使HBsAg 阳性的孕妇分娩的新生儿接种乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，仍有5%～10% 感染HBV，尤其母亲为HBeAg阳性、高病毒载量者。2015年亚太肝病学会(APASL)指南、美国肝病学会(AASLD)指南及中国乙型肝炎防治指南均提出在与患者充分沟通并权衡利弊后，对于HBV DNA 病毒载量高的乙型肝炎孕妇，可于妊娠中后期开始给予替诺福韦酯(TDF)、替比夫定(LdT)或拉米夫定(LAM)抗病毒治疗，以降低母婴垂直传播的风险。这部分患者可考虑在产后0～4个月停药，停药后密切随访患者血清生化学指标的变化。2016年Pan等研究结果显示：对于高病毒载量、HBeAg阳性的乙型肝炎孕妇，TDF治疗组(孕30～32周开始TDF 治疗至产后4周)与未治疗组相比，产后28周HBV 的母婴传播率明显降低，体现在意向治疗分析人群(5.0% vs 18.0% ，P =0.007)和符合方案人群(0 vs 7.0 %，P=0.01)中;治疗组与未治组出生婴儿的出生缺陷率无显著性差异(2% vs 1% ，P =1.00)。抗逆转录病毒治疗妊娠登记系统对17,322例应用抗病毒治疗的孕妇(其中有4013例孕妇应用TDF 治疗)进行分析，结果显示应用TDF 治疗的孕妇分娩的新生儿发生出生缺陷的比率(2.4% )与普通人群(2.7% )一致，不存在统计学差异。

2　分娩方式及产后哺乳方式的选择

乙型肝炎孕妇的分娩方式应该根据产科医生的判断，当然分娩过程中还是要考虑到HBV产时感染的风险。在临床工作中，大部分医生和患者倾向于选择剖宫产以降低HBV母婴传播的风险。2015 年我国唐红研究团队对256对乙型肝炎孕妇及其婴幼儿进行为期3年的随访观察，结果显示经阴道分娩是乙型肝炎孕妇发生HBV母婴传播的危险因素之一，应优先考虑剖宫产。多项临床回顾性研究数据也显示对于HBeAg阳性的乙型肝炎孕妇，新生儿在均进行乙型肝炎疫苗及HBIG 接种的情况下，剖宫产能更好的提高阻断HBV母婴传播的成功率。Pan等的研究结果显示，在所有的新生儿接种乙型肝炎疫苗和HBIG的情况下，低病毒载量的CHB 产妇不管采取何种分娩方式均不发生HBV 母婴传播;对于HBeAg阳性且分娩前高病毒载量的母亲选择择期剖宫产优于自然分娩或紧急剖宫产，自然分娩和紧急剖宫产之间比较差异没有统计学意义;对于乙型肝炎孕妇总体人群而言，剖宫产与自然分娩在降低HBV母婴传播方面无明显差异。然而，这些结论多数是基于回顾性研究的结果，缺乏前瞻性临床研究证据，尚待进一步验证。2015年AASLD指南也认为没有足够证据显示剖宫产能降低HBV母婴传播。权衡现有的临床证据，高病毒载量的乙型肝炎孕妇在妊娠中晚期启动抗病毒治疗以及新生儿接受HBIG 和乙型肝炎疫苗的标准免疫预防是降低HBV 母婴传播的主要途径，目前尚不推荐剖宫产来预防HBV母婴传播。

针对正在口服抗病毒药的哺乳期CHB 妇女是否可以母乳喂养，目前也尚无统一的推荐意见。2015 APASL指南及2015年中国指南则认为抗病毒治疗期间不宜母乳喂养，让婴幼儿继续暴露于核苷和核苷酸类药物(NAs)下的安全性尚未明了，这两大指南均建议停用抗病毒药物后开始母乳喂养。然而2015 年AASLD 指南则认为哺乳期接受抗病毒治疗的妇女可以进行母乳喂养，乳汁中抗病毒药物的浓度极低，远远低于母亲血液的浓度，不足以引起毒副作用。既往有多项研究提出哺乳期使用LAM 或TDF，乳汁中药物暴露低于宫内药物暴露，没有证据提示乳汁中低剂量的药物浓度对母乳喂养的婴儿有不良作用，母乳喂养期间可以使用LAM 和TDF，而且还需要考虑到目前配方奶的质量问题，特别是在经济不发达的地区，母乳喂养更能保障婴儿的营养需求以及安全问题。综上，在充分告知患者及患者家属的情况下，对于产后无法停用抗病毒药物的产妇可根据个人意愿选择母乳喂养。当然，希望有更多的临床队列以及长期随访观察数据来探索和证实。

3　CKD在CHB人群中的发生率及其危险因素

我国慢性肾病患病率高，2012年Zhang等在中国成年人中进行的一项全国的横断面抽样调查结果显示，我国成年人群CKD的总患病率为10.8% 。年龄、高血压、糖尿病、心脑血管疾病史、高尿酸血症、肾毒性药物摄入等都是CKD 发生的危险因素。2015 年台湾健保数据统计结果显示，CHB人群合并CKD发生率达6.2% 。肝硬化人群中CKD 的发生率增加，本研究中心的横断面研究结果显示乙型肝炎相关肝硬化人群CKD 的发生率达8.4% ，并随着CTP评分的增加肾功能损害呈加剧趋势。2016年本研究中心针对抗病毒治疗CHB 的横断面研究结果显示，抗病毒治疗人群中CKD 的发病率达7.2% ，高血压、糖尿病、肝硬化是CHB人群发生CKD的独立危险因素。临床工作中应该重视CHB 人群肾功能的评估，及时发现合并CKD 的CHB 患者。

4　CHB合并CKD患者的抗病毒治疗推荐意见

▲ 2012年欧洲肝病学会(EASL)指南建议：在抗病毒治疗前应评估基线肾功能，在接受阿德福韦酯(ADV)/TDF治疗的患者，应定期检测血肌酐和血磷。

▲ 2015年世界卫生组织(WHO)指南建议治疗前及治疗过程中需监测肾功能。

▲ 2015年AASLD指南建议接受ADV/TDF治疗的患者应监测基线和治疗期间患者的肌酐清除率、血磷、尿糖、尿蛋白等情况，若发生可疑ADV/TDF相关肾功能不全时，需根据情况换用其他抗病毒药治疗;用药过程中需根据患者肌酐清除率进行剂量调整。

▲ 2015年APASL指南及中国指南进一步提出对于存在肾功能不全或肾损害风险的患者，推荐使用LdT或恩替卡韦(ETV)抗病毒治疗。

NAs多数以药物原型通过肾脏清除，肝病医生在考虑抗HBV治疗的同时，还应该考虑到其他影响患者肾脏功能的因素，积极治疗合并疾病，和肾脏专科医生及时沟通，必要时请肾脏专科医生会诊帮助制订治疗方案。对于已经存在肾脏疾病及其高危风险的CHB 患者，应尽可能避免应用ADV或TDF。对LAM耐药或ETV与LdT疗效不佳的患者，TDF是目前治疗的佳选择;其他情况下均应考虑ETV治疗。多项临床研究数据显示ETV没有肾损害迹象，LdT 可能具有改善患者肾功能的作用，但其发生机制尚待进一步研究。

5　总结

综上，乙型肝炎特殊人群的抗病毒治疗较普通CHB人群复杂，目前临床治疗中容易被忽视，特别是CHB妊娠患者、慢性肾损害患者，在妇产科、肾内科、肿瘤科、血液科等非肝病科室就诊时，未能得到规范化的乙型肝炎治疗和预防。作为肝病科临床医生及工作者，应该进行更多的临床研究，做到治疗方案规范化，加大力度普及乙型肝炎特殊人群管理及治疗规范，帮助指导其他科室管理乙型肝炎特殊人群，加强科室间合作，帮助患者获得更好的疾病管理及预后。随着乙型肝炎特殊人群临床研究的不断深入，多学科协作诊疗模式的不断开展，乙型肝炎特殊人群的抗病毒治疗必将受到越来越多的医务工作者重视并且规范化，指南也会得以进一步完善。

摘自：《临床肝胆病杂志》第32卷第11期