丙肝DAA药物盘点之：索非布韦的应用及安全性
丙型肝炎直接抗病毒药物(DAA)
尽管干扰素联合利巴韦林方案(PR方案)治愈了许多丙肝病毒感染者，但是仍有相当一部分患者不能治愈，尤其是基因1型丙肝病毒感染者对干扰素联合利巴韦林治疗的应答较差;还有一部分患者无法耐受其副作用，尤其是失代偿期肝硬化患者，往往存在干扰素或/和利巴韦林治疗的禁忌证。近年来，科学家们通过解密丙肝病毒复制的生命周期，找到了一些小分子化合物，可以直接作用于丙肝病毒复制过程中的“非结构蛋白”(英文缩写：NS)，抑制丙肝病毒复制，达到清除丙肝病毒的目的，这些药物称为“直接抗病毒药物(DAA)”。
目前的直接抗病毒药主要分为三类：
①NS3/4A蛋白酶抑制剂
②NS5B聚合酶抑制剂
③NS5A抑制剂。
在美国、欧盟和部分亚太国家或地区获批或曾经获批上市的丙型肝炎直接抗病毒药物及其“鸡尾酒”复方制剂见表1和表2。部分直接抗病毒药物在我国尚处于临床试验阶段，不久将获批应用于临床。
如何使用索菲布韦治疗丙型肝炎?
索菲布韦(Sofosbuvir,SOF)是第1个核苷类聚合酶抑制剂，2013年先在美国上市。索菲布韦吸收后在肝脏内先代谢成三磷酸尿嘧啶类似物(尿苷三磷酸类似物)，三磷酸尿嘧啶类似物可以掺入到HCV RNA链中，与丙肝病毒复制所需的NS5B聚合酶发生竞争性结合，终止病毒RNA肽链的延伸。
索菲布韦为“泛基因型”抗丙肝病毒药，不但对基因1型丙肝病毒有抑制作用，对其他基因型的丙肝病毒感染也有效。它还可以不与干扰素联合应用，开创了无干扰素治疗丙型肝炎的先河。另外，索菲布韦与蛋白酶抑制剂不同，病毒对它不容易产生耐药性;即使产生了耐药性，停药后耐药病毒很快消失，可以更换另一种药物联合，再次用索菲布韦对以前治疗失败的患者进行再治疗，因此称为“耐药屏障较高”的药物。
对于基因2型丙肝病毒感染者，索菲布韦+利巴韦林治疗12周的“持续病毒学应答”率可达到93%～98%;对于基因3型丙肝病毒感染者索菲布韦+利巴韦林的疗效低于基因2型丙肝病毒感染者，疗程延长至24周后“持续病毒学应答”率可以达到92%～96%;对于初治的基因1、4、5或6型丙肝病毒感染者索菲布韦+聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)联合利巴韦林的“持续病毒学应答”率可以达到90%以上。但是，对于基因1型丙肝病毒感染者，索菲布韦联合利巴韦林方案，即使疗程延长到24周，其疗效也低于索菲布韦+Peg-IFNa联合利巴韦林的三联治疗方案。
近年来，随着更多的直接抗病毒药上市，索菲布韦已经逐渐摆脱与副作用较多的干扰素或/和利巴韦林联合应用，与新一代治疗丙型肝炎的直接抗病毒药物联合，疗效更好且更安全。例如：索菲布韦可以与西米普韦联合，治疗基因1型和4型的丙肝病毒感染;也可以与雷迪帕韦联合，治疗除基因2型和3型以外的其他基因型的丙肝病毒感染;还可以与达拉他韦联合，治疗所有基因型的丙肝病毒感染。这些新的治疗方案使丙肝病毒感染者得到更安全有效的治疗。但是，肝硬化患者的“持续病毒学应答”率低于非肝硬化患者，因此肝硬化患者的疗程需要延长或与利巴韦林联合治疗。
不同基因型的丙肝病毒感染者治疗方案和疗程略有不同。2015年欧洲丙肝指南推荐的含有索菲布韦治疗方案见表3。
索菲布韦的安全性及注意事项?
索菲布韦(SOF)属于核苷类聚合酶抑制剂，但它不抑制人类DNA和RNA聚合酶，也不是线粒体RNA聚合酶的抑制剂，不良反应少见，少数患者有轻度疲劳和头痛。在动物试验中，索菲布韦没有遗传毒性和生殖毒性，属于妊娠期安全程度B级药物。因此，索菲布韦不良反应发生率低，适用于所有丙肝病毒感染者，包括艾滋病和丙肝病毒共感染者，肝硬化、肝细胞癌和准备肝移植的患者。
索菲布韦单药治疗12周的临床试验中未发现与药物相关的不良反应，索菲布韦联合干扰素和利巴韦林治疗期间的不良反应一般都是由Peg-IFN或/和利巴韦林所致。即使索菲布韦与Peg-IFN或/和利巴韦林联合治疗，由于大大缩短了疗程，患者的治疗依从性也明显优于Peg-IFN联合利巴韦林方案，因不良反应而中断治疗的患者明显减少。
索菲布韦的推荐剂量为400 mg，每日1次口服。它的吸收率和生物利用度不受食物影响，因此不必像蛋白酶抑制剂那样要求在进餐前后服用。但与高脂饮食同时服用可减慢药物的吸收，因此好空腹服药。
索菲布韦主要通过肾脏排泄，治疗期间应注意监测肾功能。少数药物与索菲布韦有相互作用，如：
◆ 抗癫痫药(如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、奥卡西平)、
◆ 抗结核药(如利福布丁、利福平、利福喷丁)、
◆ 抗艾滋病病毒的蛋白酶抑制剂(如替拉那韦、利托那韦)
上述药物与索菲布韦合用，可降低索菲布韦的血药浓度，影响其抗病毒疗效。2015年3月，美国FDA收到9例服用胺碘酮治疗的患者在使用含有索菲布韦方案的药物治疗丙型肝炎后发生严重的心动过缓，其中1例心脏停搏死亡，3例需要安装起搏器治疗。因此，美国FDA发出警告，索菲布韦与胺碘酮可能有相互作用，导致索菲布韦的血药浓度增加，引起心脏毒性。建议索菲布韦与胺碘酮不要同时服用。
