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慢乙肝药物治疗之：恩替卡韦（ETV）的疗效及安全性

导语：目前上市的抗病毒药物有2 种，即干扰素α(普通和聚乙二醇化干扰素)和5 种核苷(酸)类似物，后者包括拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LDT)和替诺福韦酯(TDF)。2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》中推荐恩替卡韦为慢乙肝治疗的选药物之一。下面我们一起来了解恩替卡韦(ETV)治疗慢性乙型肝炎的疗效及安全性。

恩替卡韦(ETV)对慢性乙型肝炎的疗效如何?

恩替卡韦(ETV)是环戊酰鸟苷类似物，是继拉米夫定(LAM)和阿德福韦酯(ADV)之后第3个获批用于治疗慢性乙型肝炎的核苷(酸)类药物。人们在开始研究它时，是为了治疗疱疹病毒感染的。结果发现，它对疱疹病毒只有中度的抑制作用，而对乙肝病毒的抑制作用非常强大，“ 歪打正着”地发现了这种专门抑制乙肝病毒的新药。

在上市前的临床研究中，医生们对恩替卡韦(ETV)和拉米夫定(LAM)的疗效进行比较，发现ETV对乙肝病毒的抑制作用比拉米夫定(LAM)还要强而迅速，67% e抗原阳性患者和90% e抗原阴性患者在治疗48 周时血清HBV DNA水平都下降到300 拷贝/ml以下，其疗效比拉米夫定高出大约30%。恩替卡韦不仅抗病毒作用强，而且耐药率低，只有乙肝病毒在拉米夫定耐药的基础上再出现另外两个位点变异时才会耐药。对于以前没有用过核苷(酸)类药物抗病毒治疗的患者，恩替卡韦0. 5mg(1片)每日1次治疗两年的病毒耐药率不到1%，3 年的耐药率仅1. 7%。由于恩替卡韦的强大抗病毒作用和较低的耐药性，医生们称其为“ 高效、低耐药”的抗病毒药物，在2015 年版《慢乙肝指南》中被推荐为治疗的选药物。

恩替卡韦(ETV)的用量及影响因素?

‍‍16 岁以上成人，以前没有用过核苷( 酸)类药物治疗的初治患者，恩替卡韦的剂量是0. 5mg(1 片)口服，每日1 次;对拉米夫定耐药的患者，需要增加1倍的剂量，每次1 mg(2片)口服，每日1 次。这是因为恩替卡韦与拉米夫定在抑制乙肝病毒时有部分相同的作用位点，对拉米夫定耐药的乙肝病毒抑制作用减弱，需要加大1 倍的剂量。尽管如此，仍比初治患者容易发生耐药，治疗第5 年的耐药率可达51%，使其疗效明显降低。‍‍

恩替卡韦与食物一起吃，会影响药物的吸收，使血液中药物浓度明显降低，所以需要空腹服用(餐前或餐后至少2小时)。恩替卡韦与阿德福韦和替诺福韦无相互作用，可以一起服用。目前还没有发现不能与恩替卡韦一起服用的药物，因此，在服用恩替卡韦治疗期间若发生其他疾病无须中断治疗。

长期服用恩替卡韦会不会引起乳酸酸中毒或肿瘤?

2009 年，一位德国医生用恩替卡韦治疗16 例乙型肝炎相关性肝硬化患者，发现其中5 例患者发生乳酸酸中毒，他怀疑患者的乳酸酸中毒与恩替卡韦有关。但是，这5 例患者都属于已经发展到肝病终末期的肝功能衰竭患者，这类患者本身就有乳酸酸中毒发生的风险，恩替卡韦是否与这些患者的乳酸酸中毒有关尚不能肯定。为了安全，我国2015 年版《乙肝指南》仍提醒医生在严重肝病患者使用恩替卡韦治疗时，应注意监测乳酸，以防发生乳酸酸中毒。

恩替卡韦获批上市用于治疗慢性乙型肝炎已经10 年。在临床上，医生们没有发现服用恩替卡韦治疗的患者肿瘤发生率增加。相反，目前已经有许多试验表明恩替卡韦可以明显降低肝癌的发生率。在日本的一项研究中，316 例未经治疗的乙型肝炎患者和316 例恩替卡韦治疗的患者比较后发现，7 年后肝癌的发生率分别是13. 7% 和3. 7%，而其中的肝硬化患者肝癌发生情况表明，未治疗的患者、拉米夫定治疗的患者和恩替卡韦治疗的患者肝癌的发生率分别为38. 9%、22. 2% 和7%。中国台湾的一项研究表明，未治疗的肝硬化患者平均每年肝癌的发生率为5. 7%，72 个月后48%的患者癌变;而用恩替卡韦治疗的患者每年癌变率为2. 3%，72 个月后肝癌的发生率为12%。中国台湾的一项多中心研究表明，2006~2013 年的666 例服用恩替卡韦治疗的肝硬化患者3 年后有16 例(2. 4%)发生肝癌，而1985~1995 年未抗病毒且病情相似的621 例肝硬化患者3 年中就有141 例(22. 7%)发生肝癌。

在恩替卡韦上市后，美国食品药品管理局对其致癌性进行了专门的临床观察。2006 年在全球发起了一项代号为“080”的大规模多中心临床试验，包括我国在内的许多国家上万名患者参加，对比恩替卡韦和其他核苷( 酸)类药物治疗慢性乙型肝炎的疗效和肿瘤的发生率。目前这项试验已经进行了8 年。研究结果显示，长期服用恩替卡韦治疗不仅疗效优于服用拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定的患者，而且非常安全;与其他药物相比，没有增加肝脏或其他部位肿瘤发生的风险。因此，目前的研究和临床数据均表明，长期服用恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎是很安全的。因此，目前的研究和临床数据均表明，长期服用恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎比较安全。