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参比制剂不匹配可借道二次开发

“无论是从社会背景还是临床背景来看，通过仿制药一致性评价提升药品质量都是毋庸置疑的。”在4月19日召开的2016医药创新精英论坛上，南京某药企董事长将仿制药一致性评价形容为一场战争，“但开战前应该进行充分的调研评估，临床资源、参比制剂等粮草弹药是否充足？现实条件是否提供了2018年底前完成基本药物口服制剂一致性评价任务的可能性？等等。”

不少业内人士反映，如何合理合法地获得参比制剂以及BE试验临床资源稀缺是目前企业面临的大障碍。一位熟悉原料药进出口贸易的专业人士表示，用于研究目的或者预实验的小剂量参比制剂可以通过相关代理商的渠道进口，但获得一致性评价使用的参比制剂仍需耐心等待国家总局进口药品批件等公文下发。

据了解，企业在开展一致性评价工作的过程中也遇到不少障碍，仿制药与原研药剂型规格不一致、原研药不同批次的稳定性差异等引起了热议。

参比制剂不匹配有解

由于抢仿、专利等原因，很多药企在研发仿制药时对原研药的酸根、碱基、剂型、规格等方面进行了变更，这些历史遗留问题无疑在一致性评价的背景下被放大，而当前CFDA发布的相关指导原则中并未提到针对改剂型、改规格的仿制药质量一致性评价的实施细则。

“比如国外原研药厂是左氧氟沙星，中国仿制药企业改成了盐酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星。此外，全球普遍使用的左氧氟沙星规格是500mg和750mg，此次要求一致性评价的规格中出现了200mg，与临床实际使用的规格也不一致。”海南某药企董事长表示，这类更改了剂型、规格的仿制药使得企业无从下手。

“国产仿制药规格是100mg，原研药规格是300mg，怎么比?取原研药1/3或者用3份仿制药都不合适。”合肥某药企董事长表示，他们采取的解决办法是更改制剂规格，即制剂的二次开发，“我们先根据搜集的原研药相关信息和资料重新设计出300mg规格的处方，确认仿制药与原研产品达到一致后再递减到100mg。”

在前述南京某药企董事长看来，企业较为务实的做法是不管通过体外溶出试验还是体内生物等效性试验，即使仿制药与原研药剂型、规格存在不同，只要提供科学的数据证明两者能够在临床上等效即可。

直面原药批次稳定性挑战

事实上，有些原研药已上市销售多年，现在的生产工艺对比当年注册时已有较大改变;目前出台的规定要求对比原研药的三个批次，而有些原研药厂一年只生产一个批次。

甚至有部分企业在内部检验时发现，三个批次的原研产品也存在体外溶出不一致的现象。如果要保证原研药质量的稳定性，一次性进口参比制剂显然无法满足需求，但多批次进口参比制剂不仅为制度法规带来挑战，也造成了企业资金等成本上的压力。如何解决这类层出不穷的现实问题仍有待进一步探讨。

“根据API、规格的不同，变异系数也会发生变化，如果考虑到这一因素，我们BE试验做24例还不够，可能要做到72例。”前述海南某药企董事长表示，公司目前在全球范围内购买技术，同时也和国内的科研单位以及企业建立合作关系，携手推进仿制药一致性评价，“一致性评价也正在为海归团队带来发展机遇，高端人才的回归可以帮助本土企业撑起这片市场。”

不少专家建议，药企在积极向上层传达目前遇到的问题时，应少一点抱怨，多提一些具有针对性的解决方案。“企业的当务之急不是考虑要不要做，而是如何做。一致性评价只是手段，让老百姓吃得起、用得上高质量的仿制药才是终极目标。”