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揭开HBeAg血清学转换的神秘面纱

HBeAg并非HBV病毒组装和复制的必需品，但在体内持续感染中发挥巨大作用。近的研究表明，HBeAg下调机体对HBV的初始免疫应答，并导致T细胞免疫耐受。在慢性乙型肝炎(CHB)患者中，HBeAg的血清学转换意味着临床好转，肝病进入静止期，肝纤维化减轻，肝硬化、肝细胞癌的发生率降低。HBeAg血清学转换，不管是自发的，还是通过治疗实现的，通常预示着更可能实现HBsAg血清学转换，从而达到肝病长久、较彻底的临床好转。因此，在治疗HBeAg阳性的CHB患者时，实现HBeAg血清学转换、HBV DNA降至不可测水平是个重要的目标。也有医生将HBeAg血清学转换作为无肝硬化及失代偿性肝病的CHB患者的治疗终点。

目前，临床用于CHB的药物主要有2种免疫调节剂和5种核苷(酸)类似物(UNCs)分别是常规干扰素α(IFN-α)、聚乙二醇干扰素(pegIFN-α2a)和拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯。在众多疗法中，应用pegIFN-α2a进行1年疗程者的HBeAg血清学转换率高，可达近40%，其中约有10%可实现HBsAg血清学转换。而UNCs疗程较长，且HBeAg血清学转换率明显较低。

为了提高HBeAg血清学转换率，研究HBeAg血清学转换的机制迫在眉睫。尤其是机体免疫状态在HBeAg血清学转换之前、转换过程中及转换后等整个时间段内的动态变化。研究表明，CHB患者抗病毒治疗过程中，在HBeAg血清学转换时，宿主的免疫状态发生了重要变化。通过筛查，发现血浆树突状细胞 (pDCs)、Toll-样受体(TLRs)和程序凋亡细胞-1 (PD-1) 可能与HBeAg的血清学转换有关。而且，后两者很可能是调节HBeAg状态的重要因素。

在CHB感染者HBeAg血清学转换过程中，白介素(IL)-10和IL-12可能与免疫学应答的触发和维持有关。应用IFN-α治疗HBeAg阳性的CHB患者时发现，发生HBeAg血清学转换过程中，IL-12 和Th1因子浓度有所增加。尤为重要的是，IL-12的峰值出现在HBeAg血清学转换前及转换过程中。而且，较高的IL-10和IL-12水平与早期自发HBeAg血清学转换有关。

Ma等的研究揭示了IL-21在HBeAg血清学转换中的作用。替比夫定的中国多中心4期临床研究(CLDT600ACN07T)中发现，治疗12周时的血清IL-21水平可预测治疗1年时的HBeAg血清学转换情况。血清IL-21浓度低于51.4 pg/mL时，治疗1年时95%可能不会发生HBeAg血清学转换。 治疗12周时，CD4+T和 CD8+T细胞的PD-1表达水平下降与血清IL-21浓度无明显相关性。大鼠模型研究发现，IL-21是辅助CD4+T细胞作用于CD8+T细胞抗病毒的重要组成部分，而且CD4+T细胞的辅助在CHB免疫反应中扮演重要角色。IL-21激活后还能通过B细胞受体和T细胞共刺激信号来促进B细胞增殖。更为重要的是，IL-21能缓解Treg介导的CD4+T细胞抑制，调节自然杀伤细胞(NK)的成熟、增殖及溶细胞活力，并调节自然杀伤T细胞(NKT)的增殖。肝脏内富有的NK细胞是微生物感染时初始免疫应答的重要成分。近，在CHB患者体内发现，，NK细胞早激活并通过细胞因子失调来表达溶细胞活力，导致肝细胞损伤。这些证据表明，抗病毒治疗12周时血清IL-21可作为HBeAg血清学转换的预测因子。

然而， Ma等的研究也引出了一系列的问题。现有的非头对头数据发现，治疗HBeAg阳性的CHB患者时，替比夫定较其它UNCs药物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦酯)有更高的HBeAg血清学转换率。目前尚未明确血清IL-21的特征性变化是否为替比夫定治疗CHB患者时的特有现象。

病毒和机体的相互作用是多方面的，因此，仅仅应用某一个免疫细胞的功能或细胞因子的浓度是无法确切地揭示免疫状态与CHB的关系。将来的研究目标是寻找一系列可很好预测各抗病毒药物疗效及CHB患者临床转归的因子。尽管HBeAg血清学转换是HBsAg血清学转换的前提，但仍缺乏可预测HBsAg血清学转换的免疫学指标。尤其是尚无一种免疫学标记物可揭示HBsAg转阴和HBsAb阳转的动态过程。而且，很有必要寻找一种合适的免疫学、生理学及生物学的综合评分标准来帮助临床医生明确哪些病人需要治疗、怎样治疗、何时停止治疗。

文章转载自： 《J Hepatol》2012年4月发表的一篇文献编译: Uncover the immune biomarkers underlying hepatitis B e antigen (HBeAg) seroconversion (作者：陈建山)