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述评：乙肝病毒围产期传播的预防策略

慢性乙型肝炎病毒感染估计波及全世界3.5亿以上人群，是肝硬化和肝细胞癌的主要发病原因和死亡原因。而感染HBV的母亲在围产期传播给新生儿是乙肝感染的一个重要来源。近期发表在Medscape上的一篇述评，对预防围产期HBV传播的研究进展作了全面梳理，医脉通编译如下，以飨读者。

临床案例

一个20岁的女性在早期妊娠期间发现乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝e抗原阳性。随后的检测表明，她的血清乙肝病毒DNA浓度很高，血清谷氨酸转氨酶正常，没有肝脾肿大的临床证据。

患者提问，如何预防围产期HBV的垂直传播。她还特别咨询了关于乙肝疫苗和高滴度抗乙肝病毒免疫球蛋白(HBIg)免疫预防的信息。还咨询了抗病毒治疗的作用的相关信息。这会降低婴儿被感染的风险吗?这对她的疾病又有什么影响?

无休止的循环

慢性乙型肝炎病毒感染估计波及全世界3.5亿以上的人，是肝硬化和肝细胞癌的主要发病原因和死亡原因。而从感染的母亲在围产期传播给新生儿这一循环是感染的一个重要来源。

慢性乙型肝炎病毒感染的风险与接触的年龄成反比;因此在出生时接触HBV的人得慢性乙型肝炎的风险> 90%。其慢性感染率比生命中其他任何时间都高。例如，25%-30%的儿童和大约5%的成人会出现慢性HBV感染。

全世界都在用通用的乙肝疫苗为所有的新生儿接种，无论母亲HBsAg是阴性还是阳性，这一方法非常成功。明显降低了儿童和青少年HBV显性感染率。然而，HBV感染的母亲所生的婴儿需要额外应用HBIg。在不进行免疫预防的情况下，HBeAg阳性、慢性感染的母亲所生的婴儿持续HBV感染的发病率大约是HBeAg和anti-HBe阴性的母亲所生的婴儿的10倍。

免疫预防可以明显降低这种风险。因此，这一无休止的循环的常见原因就是免疫预防的失败，大约占5%-10%，未应用推荐的方案的地区HBV感染在当地非常流行。

然而，令人倍受鼓舞的数据提示，侵袭性的筛查和介入治疗可以打破这一母婴传播的循环。高度有效的筛查、预防用药和治疗方案有希望明显减轻HBV感染的负担。我们将回顾一下围产期HBV传播的预防的相关原理和问题。

传统的预防方法

目前发达国家预防感染的母亲将HBV垂直传播给婴儿的标准预防是被动-主动预防法，即出生后立即肌肉注射HBIg(理想的是在初的几小时内注射)，联合疫苗的主动免疫，在出生时开始接种，随后在第一个月和第六个月接种两次。HBIg注射的位置与第一次接种的乙肝疫苗不在同一位置。婴儿随后在完成疫苗接种后1-2个月检测HBsAg和anti-HBs，确认已获得免疫力，并排除感染。

在使用得当时，该方案将会成功的使母婴HBV传播率从> 90%降到< 10%。然而，未能鉴别出HBsAg阳性的母亲或未严格执行推荐的方案仍可能出现HBV的围产期垂直传播。

这一方案取决于孕妇对治疗的配合程度，从第一次产前访视开始。所有的孕妇都应该检测HBV感染。负责围产期婴儿治疗的团队必须留意母亲的HBV感染状态，从而实施预防用药。

这一方案的成功之处在哪儿?

产前HBV筛查随后在出生的24小时内进行被动-主动免疫预防在预防HBV在围产期的垂直传播方面非常有效。Wu和他的同事们检测了出生后对高危的患者接种疫苗和注射HBIg的远期效果。8733位出生于1987年7月以后的高中生中，HBsAg和anti-HBs的总阳性率分别为2%和48%。母亲HBeAg阳性是15年前接受产后免疫预防用药的青少年HBsAg阳性的重要的决定因素。

在另外一个对3253位HBV阳性的母亲所生的婴儿进行的研究中，婴儿的感染率为0.75%。而 HBeAg阳性的母亲所生的婴儿的感染率为3.4%，HBeAg阴性的母亲所生的婴儿的感染率为0.04%。相似的，高病毒载荷(HBV DNA浓度> 108 /mL)的母亲所生的婴儿的感染率为3.6%，而低病毒载荷的母亲所生的婴儿的感染率为0，不论HBeAg阳性或阴性。这些研究找出了一些需要进行额外的预防措施(例如在孕晚期应用抗病毒药物)的HBV感染的女性群体。

免疫预防失败的危险因素有哪些?

尽管在暴露后及时应用免疫预防，但是HBV的围产期垂直传播率仍高达5%-15%。HBsAg和HBeAg阳性、HBV DNA ≥ 106copies/mL的母亲在围产期将HBV垂直传播给他们的婴儿的风险高。

有许多产前的因素可能与免疫预防失败有关：HBV感染的生殖细胞、经胎盘感染和侵袭性的产前诊断方法。报道的其他围产期因素包括母亲病毒的状态和分娩的方式。与在早孕和中孕期感染的患者相比，晚孕期间急性感染的母亲所生的婴儿脐带血中更容易出现HBV DNA。

假设婴儿进行了佳的免疫预防措施，围产期HBV传播的风险几乎完全与母亲HBeAg阳性或HBV DNA血清浓度高有关。这一点已经在多个试验中得到了确认。

Burk和他的同事们发现母亲血清HBV DNA浓度与婴儿的持续感染率明显相关。HBeAg阳性、HBV DNA浓度高的母亲发生围产期垂直传播的风险是正常母亲的147倍。Wen和他的同事们报道，HBsAg阳性的母亲所生的婴儿发生慢性HBV感染的风险随着母亲HBV DNA的浓度的增高而增高。排除其他可能会对传播率产生影响的因素后，估计HBV DNA浓度为107, 108和109 copies/mL的母亲所生的婴儿发生慢性HBV感染的风险分别为7%, 15%和28%。Zhang和他的同事们在中国的15个诊疗中心前瞻性地评估了乙肝免疫治疗在预防母婴垂直传播中的效果。他们对HBsAg阳性的孕妇和她们的年龄为8-12个月、完成免疫预防用药的婴儿的HBV标志物进行了检测。免疫预防的失败率为3%。HBeAg阳性母亲所生的婴儿中，应用疫苗+ HBIg进行免疫预防的婴儿的感染率为8%，而仅应用疫苗进行免疫预防的婴儿的感染率为17%。免疫预防失败的婴儿都是HBV DNA浓度≥ 106copies/mL的母亲所生。Kang、Alexander和Towers以及他们的同事们探索了与免疫预防失败率为4%有关的危险因素。他们也发现了与HBV免疫预防失败相关的3个相同的危险因素：HBeAg阳性的母亲、母亲HBV DNA的浓度和没有注射HBIg。

相反，如果母亲为anti-HBe阳性或HBeAg阴性，那么发生围产期HBV传播的可能性不大，与产妇血清HBV病毒载荷无关。

羊膜穿刺术

Yi和他的同事们对未进行抗病毒治疗但恰当的完成了免疫预防方案的HBsAg阳性的母亲所生的婴儿进行了一项病例对照试验。他们发现，与未进行羊膜穿刺术的母亲相比，进行羊膜穿刺术的母亲所生的婴儿围产期HBV垂直传播率较高。血清HBV DNA浓度≥ 107/mL的、HBsAg阳性的母亲进行羊膜穿刺术会增加围产期HBV的垂直传播率(50% vs 4.5%)。

分娩方式

Pan和他的同事们对连续1409位HBsAg阳性的母亲所生的新生儿的HBV母婴传播的危险因素进行了评估。被动-主动HBV免疫预防的失败率为2.8%，他们都是产前血清HBV DNA浓度> 106copies/mL的母亲所生的。与经阴分娩(3.4%)或急症剖腹产(4.2%)的母亲相比，择期剖腹产的母亲所生的婴儿的垂直传播率较低(1.4%)。多变量分析显示，综合考虑HBeAg的状态和产妇血清HBV DNA浓度，急症剖腹产是围产期HBV垂直传播的独立危险因子(风险比，4.3)。尽管有一些局限性，但是这一研究确认了：与急症剖腹产相比，择期剖腹产可以降低围产期HBV的垂直传播率。

母乳喂养

Pirillo和他的同事们通过记录发现，HBV感染的母亲的乳汁中不存在很高浓度的HBV DNA。这一观察结果支持目前继续母乳喂养的推荐。与产后HIV感染相反，HBV感染不是母乳喂养的禁忌症，不论目前的HBeAg状态或病毒载荷大小如何。我们当然可以假设已经进行了适当的免疫预防措施。